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审查

汽车T细胞疗法:当前的实践和未来解决方案,以优化患者访问

撰写

Praveen Ramakrishnan Geethakumari,医学博士1;Binod dhakal,MD2;Dheepthi Perumal ramasamy,BS1;Ankit J Kansagra,MD1

联系

1血液和骨髓移植项目,德克萨斯大学西南医学中心,达拉斯,德克萨斯州。2威斯康星州医学院,密尔沃基,威斯康星医学院,密尔沃基,威斯康星州,密尔沃基

披露的信息

Kansagra博士报告称,作为Alynylam,Celgene(BMS),GSK,Janssen,Karyopharm,Takeda,辉瑞,砧座,萨诺迪和药学措施的付费咨询委员会成员。Dhakal博士报告从Celgene(BMS)和Janssen接收扬声器酬金。其他提交人报告没有相关的财务关系。

引用

中国通路。2021; 7(2): 54 - 62。doi: 10.25270 / jcp.2021.03.00002
收到日期:2020年12月22日;接受2021年2月16日

对应

Ankit J Kansagra,MD
ast。内科教授
Eugene P. Frenkel MD。临床医学
德克萨斯大学西南医学中心
Harold C. Simmons综合癌症中心
2201 Inwood Road,Dallas,TX 75390-8565
直接电话:(214)648-7056
BMT MAIN:(214)648-4155
传真:(214)648 - 4152
电子邮件:Ankit.kansagra@utsouthwestern.edu.

文摘:嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法在治疗恶性血液病方面显示出了良好的疗效。目前,美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准了三种靶向cd19的细胞治疗产品,用于治疗复发或难治性淋巴恶性肿瘤。虽然目前的模型很有希望,但病人使用仍然面临挑战,比如产品价格高,生产时间长等等。随着对CAR - t细胞治疗需求的增加,需要创新来针对这一不断增长的人群。这篇综述文章将解决这些临床和资金方面的挑战,并提供优化CAR-T细胞治疗框架的解决方案,以扩大获得性。

关键词:CAR - t细胞治疗,淋巴瘤,多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病,屏障;访问、成本效益


嵌合抗原受体(汽车)T细胞疗法和其他工程化细胞疗法正在彻底改变血液学恶性肿瘤的治疗景观。1目前有三种靶向cd19的自体CAR - t细胞产品获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准,即axicabtagene ciloleucel (axis -cel;Yescarta), tisagenlecleucel (tisa-cel;Kymriah)和brexucabtagene autoleuel (brexu-cel;Tecartus),用于复发或难治性淋巴恶性肿瘤的治疗。2017年,tisa-cel首次获批用于治疗R/R b细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。2,3随后,axis -cel(2017)和tisa-cel(2018)被批准用于治疗R/R侵袭性大b细胞淋巴瘤。4.最近,Brexu-Cel于2020年批准用于治疗R / R外壳细胞淋巴瘤。5.LisocabTagene Maraleucel(Liso-cel)是另一种CD19导向的汽车T细胞产品,已经显示了有前途的反应率,并于2月2021年最近批准用于治疗R / R大B细胞淋巴瘤。6.CD19靶向的CAR-T细胞疗法表明了功效,正在研究治疗R / R惰性B细胞淋巴瘤,如慢性淋巴细胞白血病(CLL),滤泡和边缘区淋巴瘤。7,8B细胞成熟抗原(BCMA)靶向轿厢T细胞疗法表现出在治疗R / R多骨髓瘤(RRMM)中的引人注目的反应和耐用功效。9.细胞生物工程的进展导致了新的细胞疗法正在实体肿瘤和恶性血液病的临床试验中进行研究。

细胞免疫疗法批准在患有R / R B-全部和侵袭性B细胞淋巴瘤患者中提供了潜在的治愈性选择。然而,这些自体工程化细胞疗法存在若干挑战:独特免疫效应细胞(IEC)的毒性毒性的成本,访问,生产,管理和管理。与其他肿瘤药物相比,这些细胞疗法的价格为每剂量373,000至475,000美元,从住院和支持性征收,覆盖范围和报销的限制征收额外成本。高成本导致对普遍接入和适当利用患者的担忧。10.目前,fda批准的CAR - t细胞治疗需要经验丰富的临床团队,其中大多数常规执行造血干细胞移植,他们可以应用有效的质量过程,以确保安全可靠的用药。全球商用药物的临床经验正在迅速增长,这为分析当前在安全性、价值、经济性以及有效实施下一代细胞疗法方面的挑战提供了机会。

本综述介绍了血液学恶性肿瘤,临床和财务障碍的批准汽车T细胞疗法的现状,以及扩大未来访问的框架提案。

批准的汽车T细胞疗法的临床结果

与传统的挽救性化疗相比,fda批准的三种cd19靶向细胞疗法对难以治疗的患者具有更高的缓解率和改善总生存期(OS)。这些第二代CAR - t细胞结构主要不同于它们的共刺激域(tisa-cel和liso-cel[基于4-1BB的]和axis -cel和brexu-cell[基于CD28的]CARs)。

在2阶段ELIANA试验中,在75名患者(年龄范围:3-23岁)中,与接受TISA-CEL的所有患者,3个月的总体缓解率为81%患者,达到最小的残留疾病(MRD)负面缓解。分别是12个月的估计无事项和OS为50%和76%。从国际血液和骨髓移植研究中心(CibMTR)的邮票研究证实了这些调查结果,89%的96名患者患者在TISA-CEL治疗后6个月实现完全反应(CR)。细胞因子释放综合征(CRS)发生在77%的患者中,48%接受ToColizumab,抗IL6抗体。在40%的患者中报告了免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICAN),并管理支持。2然而,尽管令人印象深刻的反应率为约70%至90%,但这些反应的耐久性在成人R / R B-All中仍然很低。如果未巩固同种异体的干细胞移植,超过一半的患者复发了一年的患者。11.

在JULIET二期临床试验中,93例接受了tisa-cel治疗的R/R大b细胞淋巴瘤患者中,最佳总缓解率(ORR)为52%,40%的患者有CR。整个研究组达到CR的患者12个月无复发生存率分别为65%和79%。CRS发生率为58%(3-4级:23%),ICANS发生率为21%(3-4级:12%)。4.随后的CIBMTR真实世界分析支持了这些发现。12.

在2期、多中心、ZUMA-1试验中,axis -cel在101例R/R高级别b细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL;弥漫性大b细胞淋巴瘤,原发性纵隔b细胞淋巴瘤,转化滤泡性淋巴瘤。3.ORR率为83%,CR率为58%。中位数的响应持续时间为11.1个月,未达到中位操作系统,中位进展生存(PFS)为5至9个月。3-4级CRS发生在12名(11%)患者和35名患者中的3-4级ICAN(32%)。13.通过Cibmtr从43名美国中心的295名患者进行了AXI-CEL的一艘船用途结果。尽管具有较大比例的老年患者,转化或双击淋巴瘤的患者,以及患者的性能状况较差的患者,最佳反应和毒性率与注册ZUMA-1试验相当。14.其他几辆汽车T细胞联盟还报告了与AXI-CEL和TISA-CEL的现实世界经验,具有类似于关键试验的疗效和毒性。15,16.

在Transcend NHL 001试验中评估Liso-cel(具有相同目标剂量CD8的自体CEL(自体CD19针对汽车T细胞产物)+在纳入疗效评估组的256例患者中,ORR为73%,CR为53%。3级或以上CRS和ICANS分别在2%和10%的患者中报告。因此,该产品的毒性和疗效表现良好,并已成为FDA批准的最新的靶向cd19的自体CAR-T产品。6.

在ZUMA-2期研究中,74例R/R套细胞淋巴瘤患者的意向治疗分析显示,brexu-cel显示ORR为85%,CR为59%。中位随访12.3个月,57%的患者缓解。在12个月时,估计PFS和OS分别为61%和83%。3级或以上CRS和ICANS分别在15%和31%的患者中发生5.表12)。表格1

在2期KarMMa研究中,评估了bma靶向CAR - t细胞产品idecabtagene vicleucel (ide-cel, BB2121)在R/R骨髓瘤患者中的疗效,ORR为73%,CR率为33%,中位PFS为8.8个月。反应持续时间的中位数是10.7个月在所有反应和19个月实现CR或严格的CR。基于这些数据,FDA已经批准了重点审查ide-cel RRMM患者没有三疗法之前,包括蛋白酶抑制剂、免疫调节代理、CD38单克隆抗体。17.

表2汽车T细胞疗法的价值和成本效益

由于单细胞治疗输注> 35万美元的高产品价格,一些研究试图分析已批准的cd19靶向CAR - t细胞治疗对淋巴恶性肿瘤的成本-效果。然而,这些研究受到缺乏随机试验、短期随访数据和发表的2期CAR -t细胞试验成本-效果研究的限制。10.

2018年,临床与经济评论研究所(ICER)分析了CAR - t细胞疗法在R/R B-ALL (tisa-cel)和DLBCL (axis -cel)中的应用。尽管成本更高,但CAR - t细胞疗法在生命年和质量调整生命年(qaly)方面的收益更高。与B-ALL和DLBCL化疗相比,CAR - t细胞治疗获得的每QALY增量成本-效果比(ICERs)分别为4.6万美元和13.6万美元。18.

在小儿R/R B-ALL中,Tisa-cel的5年无复发生存率预计为40%,预期寿命增加了12.1年,每个QALY增加的成本为6.1万美元。然而,由于无复发生存率较低,需要将价格降至20万至35万美元,才能达到每QALY意愿支付门槛10万至15万美元。19.Axi-cel在DLBCL研究中,预计5年PFS为40%,预期寿命增加8.2年,每QALY增加12.9万美元。tisa-cel的5年PFS为35%,平均寿命增加了4.6年,每QALY增加16.8万美元。价格降至20万至25万美元将使两种产品的每QALY成本低于15万美元,即使PFS预计为25%。20.

Medicare要求分析表明,177名患者(中位数:70岁),超过50%的患者患有> 1合并症的患者进行了R / R大细胞淋巴瘤的汽车T细胞疗法,在汽车之后的医院花费了17%的时间-T治疗与以前相比。急诊室访问总数减少了50%。除了汽车T细胞疗法的成本中,整体医疗费用,治疗后6个月内较低39%。每月患者的费用为9749美元的急诊室T细胞疗法和7121美元的汽车后T细胞疗法,支出减少27%。21.这些研究没有考虑到社会价值的潜在收益,从长期成功通过转型型汽车T细胞疗法,使儿童和年轻人能够持续,生产性就业。10,22因此,具有价格调制的替代支付模型可以帮助提高汽车T细胞疗法的成本效益。表3

患者报告的结果

患者报告的结果(PROs),包括身体功能、疾病相关症状和症状性不良事件等核心领域,对于评估新疗法对症状负担和健康相关生活质量(HRQoL)的影响至关重要。自2014年以来,几项前瞻性试验正在将经过验证的PRO仪器纳入CAR - t细胞领域,以捕捉患者的认知功能和经济毒性。初步数据表明,与接受自体或异体干细胞移植的患者相比,接受CAR - t细胞治疗的患者在短期内经历较少的物理副作用,并且生活质量指标没有更显著的下降。23.CAR - t细胞治疗的延迟副作用目前还不清楚。提议的方法是捕捉PRO与控制措施PROMIS (Patient-Reported结果测量信息系统)在基线lymphodepleting化疗,每周在急性期前30天,并为后第一年每月汽车t细胞疗法来识别认知缺陷年末或自身免疫性疾病。24.

在ELIANA试验中,用儿科生活质量清单(PedsQL)和欧洲生活质量-5维问卷(EQ-5D)测量的患者报告的生活质量在3个月和6个月时得到了改善。25.在r / r dlbcl的Axi-cel上的单中心经验中,尽管大多数患者报告了90天的低级症状,QOL和神经认知措施随着时间的推移不会恶化。26.在对朱丽叶研究的长期后续分析中,达到CR或部分缓解的患者在使用两种验证仪器确定的12和18个月时,HRQOL的患者持续了有意义的改善:癌症治疗的功能评估 -淋巴瘤(FACE-LYM)和短表36(SF-36)健康调查。27.同样,根据欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷C30 (EORTC QLQ-C30),有相当比例的对liso-cel有反应的患者在6个月和12个月的HRQoL指标有改善。28.

在弗雷德哈钦森癌症中心的一项研究中,对40名长期存活的患者进行了分析
用CD19靶向汽车T细胞处理后。幸存者中的整体神经精神结算是有利的。然而,近50%的患者报告了至少一个临床有意义的阴性心理学结果(例如,焦虑,抑郁或认知困难)。较年轻的年龄,汽车前足球特细胞焦虑或抑郁和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICAN)是这种患者人群中长期神经精神问题的危险因素。因此,大量患者可以在汽车T细胞疗法之前和之后受益于心理健康服务。29.

总之,工程细胞治疗中关于PRO和HRQoL的长期数据需要在现实世界中系统地捕捉和分析。这将有助于准确评估该领域未来的发展。

目前自体轿厢T细胞产品的临床管理和挑战

目前,美国食品及药物管理局(fda)批准的商用自体CAR - t细胞产品的输送机制是一个复杂而劳动密集型的过程。这个过程包括病人的识别和转诊,保险范围和授权的审查,资格评估和疾病状态工作,白细胞分离,集中的CAR - t细胞生产,产品运输,淋巴衰竭化疗,CAR - t细胞输注,以及随后的临床护理,以管理短期和长期毒性。几个团队(即初级肿瘤护理团队、分离治疗团队、制造商、细胞加工实验室、重症监护室和相关医学专业)之间的密切协作对于安全、可靠地生产和交付细胞疗法至关重要。美国和欧洲已经发布了指导方针,以帮助CAR - t细胞治疗中心开发安全交付IEC疗法的标准操作程序。30-32

目前,在美国,需要CAR - t细胞治疗的患者的护理仅限于细胞疗法认证的中心进行IEC治疗。支付方主要推动这一要求,因为它让包括患者在内的其他利益相关者放心,有经验的中心为这些复杂的治疗提供适当的质量检查。

我们提出了潜在的干预措施来修改和消除适当的利用和公平,普遍获得批准的汽车T细胞疗法的障碍。我们将主要集中在可修改的因素:细胞治疗设计(同种异体汽车和现成产品)的科学进步,策略,简化了手机疗法的制造和交付,以及报销和当前金融模型的变化(图1)。图1

改善CAR - t细胞治疗途径的解决方案

汽车T细胞特定因素

A.现成的汽车T细胞疗法。尽管自体CAR - t细胞治疗取得了成功,但我们在这种治疗的大规模适应中面临多重挑战。两个关键问题限制了自体CAR - t细胞治疗的应用。首先,这是一个漫长而繁琐的生产过程,患者需要等待3到5周才能生产CAR-T细胞。长时间的生产往往是有害的;通常情况下,疾病通过桥接化疗进展,患者可能变得不适合接受CAR-T细胞治疗。33.其次,从临床的角度来看,并不是所有的患者都可以接受自体CAR - t细胞治疗。例如,R/R疾病的患者经常经过大量预处理,并有显著的t细胞淋巴细胞减少。这可能会潜在地阻碍足够数量的自体t细胞的收集,并导致CAR-T细胞生产失败。“现成的”或异体CAR - t细胞治疗在克服后勤挑战的同时,在细胞治疗领域提供了一种有效和可靠的方法。为了成功生产和交付同种异体CAR - t细胞治疗,细胞必须避免由于宿主t细胞的识别和缺乏同种异体反应性,以防止破坏正常宿主组织的排斥。34.

同种异体型汽车T细胞产物的重大担忧是移植物与宿主疾病(GVHD)。通过αβT细胞受体(TCR)复合物的宿主肽-HLA复合物的供体T细胞识别被认为是GVHD的主要机制。方法的例子包括:

使用αβ tcr阴性细胞:基因编辑工具如CRISPR/Cas9,锌指核酸酶,和转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)被用来敲除供体细胞中的TCRαβ,并产生通用CAR - T细胞

非异位反应性T细胞的使用:来自健康供体的病毒特异性T细胞,经过或不经过基因修饰或直接装载病毒肽35.

在过去的几年里,“现成的”CAR -t细胞治疗技术有了显著的进步,多项试验正在进行中。研究,如3期等位基因(NCT03394365)使用非工程异体T细胞治疗R/R EBV+移植后淋巴增生性疾病,将很快作为标准治疗。在2020年美国血液学协会(ASH)会议上,异体CAR - t细胞治疗大b细胞淋巴瘤和RRMM的试验展示了早期的证据,证明了产品的安全性和可行性。36,37这些研究还探讨了门诊汽车T细胞输注的可行性,并展示了扩大对疗法获得的承诺。

B.制造技术。自体轿厢T细胞疗法是个性化治疗的缩影;然而,这个个性化的方面对大型汽车T细胞产生构成了挑战。虽然生物制药公司更适应汽车T细胞疗法的大量生产,但它仍然是在全球上及时访问的挑战。38.

如前所述,静脉 - 脉脉时间(即,从收集T细胞重新输注工程化T细胞)可以在3至5周的范围内,大部分时间涉及T细胞工程。正在评估各种方法以缩短静脉脉冲时间。一种这样的技术是Clinimacs Prodigy(Miltenyi Biotec),一个封闭的自动化系统,提供集成解决方案,其中细胞用闭管通道制造,并在盒子中提供“汽车T细胞”。这种分散的方法避免了有效的生产实践设施所需的广泛基础设施和资源。10bet网站大全威斯康星医学院成功完成了r / r B细胞淋巴瘤(NCT03019055)的双特异性CD19.20汽车T细胞治疗的1/1B研究,并计划用类似方法进行多机构研究。39.对于CAR - t细胞的制造,一个重要的原料是病毒载体,需要2周以上的时间来制造。为了进一步减少生产时间和提高CAR - T细胞生产的可扩展性,公司/机构正在探索非病毒方法,例如,基于转座子/转座子的系统,使用基于DNA质粒的过程称为电穿孔将基因转移到T细胞。40正在研究TALEN(转录激活剂样效应核酸酶),CRISPR-CAS9和ZFN(锌指核酸酶)等各种基因组编辑技术,以产生同种异体的汽车T细胞。使用CRISPR / CAS9基因编辑的通用异种CAR T细胞启动了多种临床试验(NCT03166878,NCT03229876)。

最后,使用自然杀伤细胞来表达CAR是另一个重要的现成治疗选择。来自脐带血等来源的异基因NK细胞已被安全注射,无需进行完全的HLA匹配。最近,Liu等人在I/II期试验中描述了来自脐带血的抗CD19 CAR-NK细胞在R/R CD19阳性癌症中的安全性。41.

C.护理地点。汽车T细胞疗法的变化景观更安全,毒性较小,使门诊治疗能够出现。证据表明,与存放性干细胞移植相比,门诊施用干细胞移植导致相似或更好的QOL,专业型和成本效益。42.最近,Bachier等人提供了44例接受门诊治疗的R/R大b细胞淋巴瘤患者的数据,这些患者来自三个临床试验:TRANSCEND NHL 001 (NCT02631044)、PILOT (NCT03483103)和OUTREACH (NCT03744676)。门诊使用CAR - T细胞治疗被发现是安全有效的,45%的患者在接受CAR - T细胞治疗后仍留在门诊,只有5%的患者入住重症监护室。43.Lyman等人对R / R大细胞淋巴瘤患者的护理部位进行了汽车T细胞疗法的经济评估。当在门诊设定中施用汽车T细胞时,它们表现出总成本的32,000美元。44.门诊汽车T细胞治疗输注的理想候选者是Liso-Cel和CILTA-CEL等CRS延迟发作的药剂;然而,基于医院的门诊诊所已经成功地用各种类型的汽车T细胞治疗产品进行了门诊汽车T细胞疗法。45.多种方式是实施门诊汽车T细胞疗法,包括虚拟监控,电子平板电脑和用于家庭内部监测和评估的数字监测工具。46.甚至超过以前,随着住院病床和门诊汽车T细胞治疗的持续大流行和短缺,它不仅可以改善访问和降低成本,而且为其他患者提供了急需的资源。10bet网站大全

财务因素

A.分散生产CAR - t细胞。目前的三种FDA批准的汽车T细胞产品主要由使用自体T细胞制造的制药公司制造。如前所述,汽车T细胞制造过程在工程师T细胞之后是质量和安全测试,然后返回医院以便重新注入患者。现在建立了学术医疗中心的装备很好地制造汽车T细胞47.使用良好的生产实践级设施,包括新技术,如默天旎Prodigy系统或Cocoon®孵化器(Lonza Pharma&Biotech),并提供对汽车T细胞疗法的潜在更便宜和快速接触。分散到汽车T细胞制造具有显着的优势:降低汽车T细胞生产的成本,从收集到输注汽车T细胞的时间缩短,以及在不等待新的大规模制造工厂的情况下快速扩展的能力。

由于CAR - t细胞被认为是药物,学术中心必须经过严格的监管批准程序,才能提供CAR - t细胞治疗的商业。根据美国公共卫生服务法,人类细胞、组织和基于细胞/组织的产品分为两种监管途径——第351和361条。“361产品”的核心标准包括最低水平的细胞操作及其预期用途。CAR - t细胞疗法受“351产品”的监管;因此,它们主要受到与药物相同的监管和上市前批准标准的制约,这给学术中心生产CAR - t细胞疗法带来了重大的监管负担。48.学术移植中心已经清楚地证明了他们安全制造汽车T细胞的能力;除抗原受体操纵外,Car-T治疗是否与自体干细胞移植物共享类似的过程,其未通过第361节调节。

分散制造具有更宽容的监管景观已经展示了有前途的结果,例如,在瑞士,医院提供150,000美元至20万美元的汽车T-Cell疗法,大约是美国价格的一半。49.正在向FDA提出各种选项以降低成本并克服上述挑战,例如将特定条款添加到第361节,或者在31CFR§1271.15下创建用于医院的汽车T细胞制造的例外。50.

B.汽车T细胞疗法报销。在美国,与目前的支付模式相比,存在着明显的报销差距。自2017年FDA首次批准CAR - t细胞产品以来,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的报销策略一直在缓慢但稳步改善。在2021年,CMS将引入一些改变来提高CAR - t细胞治疗的报销51,52

  • CAR t特异性医疗保险严重程度-诊断相关组(MS-DRG):这一变化导致MS-DRG的权重更高,未调整的基本支付费率为239,929美元(与2020年的43,094美元相比)。
  • 新技术附加支付(NTAP):通过这个选项,CMS为符合NTAP条件的治疗提供了超过MS-DRG标准支付金额的额外支付给医院。在更新的变更中,CMS停止了目前批准的CAR - t细胞产品(Kymriah、Yescarta和Tecartus)的NTAP状态,并且不会将NTAP授予liso-cel

这些新的偿还指南不适合可变患者护理成本甚至产品本身的成本。在美国,提供商不会为毒品或治疗提供价格。各种国家社会,包括美国临床肿瘤学会和灰,都表达了他们的支持,并概述了他们恢复全部轿车T细胞疗法的职位的立场。在临床试验中具有更多的细胞疗法,它比以往任何时候都要考虑到维持细胞疗法的进入的创新付款策略更为重要。目前正在评估各种支付模式,例如基于里程碑的合同和基于事件的协议,用于汽车T细胞治疗支付结构,并且可能会看到其利用率的增长。诺华州宣布了一个这样的例子是Kymriah,在此,在FDA批准后不久,诺华宣布了一个基于选项的协议(OBA)。在本计划中,提供商同意参加所有合格的患者,无论支付者如何,如果治疗患者未在35天内达到汽车T细胞输注的35天内未达到预期的完整缓解状态,则不会向产品收取。为了带来影响力的变化,改善汽车T细胞疗法,国家组织之间的合作(例如,美国移植和细胞疗法,欧洲血液和骨髓移植学会,对细胞治疗的认可,联合认证委员会ISCT - 欧洲),监管机构(FDA和欧洲医疗机构)和国家付款人至关重要。53.

结论

目前利用汽车T细胞疗法在临床环境中治疗血液学恶性肿瘤的疗法是有前途的,但缺乏创新以满足需求。如概述,淋巴恶性肿瘤中批准的汽车T细胞疗法的第2阶段试验表明,与传统化学疗法相比,较高的反应率和存活率表现出更高的反应率和生存率。然而,尽管通过寿命越来越多的QALY获得了积极的结果,但用汽车T细胞治疗仍然非常昂贵。分散制造可能降低成本并改善静脉静脉时间,允许增加进入。此外,重点应该朝向现成的产品,如同种异体的汽车T细胞疗法,以改善大规模适应和绕过洗脱液的瓶颈。本文提供的解决方案可以弥合需求与患者对汽车T细胞疗法之间的差距。

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