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面试

FDA批准Crizotinib用于儿童alk阳性间变性大细胞淋巴瘤

2021年3月19日

Mosse2021年1月14日,食品和药物管理局(FDA)批准了屈服in用于治疗儿科患者和复发或难治的年轻人碱性- 呈正系全身性包塑大细胞淋巴瘤(ALCL)。

在接受采访中10bet2019官方,雅艾尔Mossé,医学博士,费城儿童医院,宾夕法尼亚州,讨论导致这一批准的数据,这种组合如何适应在真实世界环境中的儿科ALCL治疗范式,以及与这种疾病的其他治疗方案相比,该药物的价值。


crizotinib是什么?

莫斯博士克唑替尼最初是作为一种靶向蛋白质的小分子口服疗法开发的遇见。2006年,当辉瑞提取这种药物临床试验时,我们认为这将是癌症中非常重要的含量抑制剂。

结果发现它也针对这个叫做碱性。这是设计药物的聪明方法。化疗针对的是体内所有快速分裂的细胞,而这些新的靶向小分子只与体内的细胞结合,例如克里唑替尼,MET或ALK异常开启。

这是一种非常特殊的疗法,只适用于肿瘤中这些蛋白质发生基因改变的患者。

什么数据导致了儿科的这种批准碱性- 阳性ALCL?

莫斯博士:那里有一个相当丰富的历史。2008年,我们首先发现了碱性在患有神经母细胞瘤的病人的种系中发生了突变他们有这种疾病的遗传形式,但是当你回到历史上什么碱性是,碱性它实际上是史蒂夫莫里斯和托马斯看的1994年。

当时,它是从一个患有间变性大细胞淋巴瘤的儿童身上克隆出来的细胞系。我们在1994年就知道大多数患有这种罕见淋巴瘤的儿童我们称之为ALCL碱性我们称之为改变碱性融合。

然后,没有制药公司对为一个非常孤儿疾病制定一种药物。2007年,日本人发现了碱性大约5%的成年人的易位,具有非小细胞肺癌。那是制药公司开始向目标发展毒品碱性。一年后,我们发现了一种非常不同的遗传方式碱性在神经母细胞瘤中。

我给你们所有的背景是因为在儿童肿瘤组中开放1期临床试验的基本原理来观察克里唑替尼的安全性和活性实际上是为了治疗神经母细胞瘤。

我们知道有这些罕见的患者碱性- 为大部分阳性ALCL,大多数情况下,约25%的这些患者遭受复发,并挽救疗法可能是非常有毒的,包括骨髓移植。当我们在2009年开业临床试验时,我们在Sich设计了它的方式,即总会有一种招收有患者的方式碱性- 呈阳性ALCL。

许多淋巴瘤专家告诉我,没有那么少数患者复发碱性- 积极的ALCL是因为它们如此罕见,而且还有其他疗法,化学疗法。这就是这一切的开始。

从2009年开始前进到大约十年后,我们能够注册26名儿科患者碱性- 在完成治疗后不久复发的阳性ALCL,他们要么复发。俗话说“当你建造它时,他们会来,”正是发生了什么。

在剂量发现阶段的早期,我们就开始看到了这些令人难以置信的强劲和持续的反应。我们被震撼了。我们真的被我们所看到的东西所折服,不仅仅是疾病消失得如此之快,而是它远离了我们。

最终,正是这26名患者的数据获得了FDA的批准。我要告诉你们的是,当我们在2008年写这个试验的时候,我们从未想过我们会使用这些数据向FDA报告。这不是一个理想的数据集。食品和药物管理局要了很多我们没有的零件。

最终,因为数据如此令人信服,患者的表现如此良好,口服药物有如此巨大的好处,这就是它被批准的原因。任何人都不可能不同意。

什么是儿科的当前治疗景观碱性- 阳性ALCL?

莫斯博士:儿科目前的治疗方法碱性-阳性ALCL是比较密集的化疗,大部分是住院患者。它可以持续6-9个月。它包括高剂量的类固醇,这有明显的副作用,此外还有一系列不同的化疗药物,这些药物对很多不同的器官都有副作用。

在过去的几十年里,这种疗法已经被证明对70%的患者有效,他们被治愈了。当我们在儿科肿瘤学中说治愈时,我们的意思确实是治愈。我们的意思是这种疾病永远不会复发。

这是有代价的,这意味着治疗会有后期影响。还有一组患者在治疗期间或治疗结束后不久复发。对于这些患者,就像我之前提到的,有很多选择但是都需要更多的化疗。

曾经有过很长时间认为这是一种化疗响应性疾病,即甚至来自干细胞移植甚至受益于干细胞移植,在那里给予致命剂量的化疗,然后使用它们的干细胞或属于的干细胞救出别人,匹配他们的组织类型。

已被证明是一种有效的治疗,但您只能想象经历移植的显着风险以及晚期副作用。毫无疑问,这对这些患者来说是一种艰难的疗法。

Croizotinib如何适应这种治疗范式?

莫斯博士:这是一个价值百万美元的问题,现在我们知道,在复发的情况下,单药克唑替尼已经显示出抗肿瘤活性,并持续了很长一段时间。

那么我们如何将其转发,以及我们如何将其整合到前期治疗中?我们如何使用这种口腔有针对性的疗法开始剥离我们前期的化疗。这就是我们所需要的。

我认为,最终目标不仅仅是为了将其添加到我们的前线疗法,而是为了降低治疗的毒性,以固化绝大多数这些患者的目标,并且具有较少的长期毒性。这就是我们努力的事情,是如何做到这一点。

crizotinib的安全概况是什么?

莫斯博士:Crizotinib是一种口腔胶囊,患者每天必须服用两次。这很艰难。虽然它与化疗的毒性相比,重要的是提醒自己,很多这些患者是青少年,所以我们真的必须强调对这些患者的重要性。

其次,它可能导致胃部不适。如果你用抗恶心医学涂上胃,这是你可以过去的东西,并用食物服用。它还可以引起一些腹泻,轻微刺激肾脏和肝脏。所有这些事情都是可逆的。

它可能导致视觉干扰,在前几个月,成年人和青少年表示他们偶尔会在他们的外围视觉中看到斑点。那些斑点总是消失,不要对视力造成任何长期毒性。我们并不完全明白为什么它发生,但患者均适应和症状消失,不会干扰生活质量。

您认为此批准将立即对现实世界的惯例产生影响吗?练习有兴趣为其儿科患者用ALCL使用这种药物的肿瘤学家的建议?

莫斯博士:是的,我认为这将立即影响。我从世界各地的医生那里得到了两份,每周三次,说:“我有一个复发的ALK阳性ALCL的患者。我应该给予它们吗?我应该把它们带到移植吗?”

现在在现实世界中,这些医生甚至在社区实践中,都能够进入和规定克里齐替尼,并让他们的患者具有正常的生活质量,具有服用口腔药物并具有大量利益。我认为它会立即影响。

我正在与辉瑞公司合作,为医生开发一个同行资源,这样他们就有了一个参考指南,因为了解如何成功地给药真的很重要。

它可以刺激肠道一点点,所以把它带到全胃里真的很重要。如果你跳过一顿饭,你服用狡猾的剂量,那么你感觉不舒服。它成为一个恶性循环。我认为教育是如何确保我们患者在没有副作用的情况下服用药物的真正重要的一部分。

我很高兴能将即时的、真实的信息传递给社区。

与克里唑替尼相关的成本是什么?支付者是否有任何补偿障碍?

莫斯博士:这对我来说是一件很困难的事所以从学术的角度来说。我能分享的是,在批准之前,我们会根据我们获得批准的经验开克唑替尼。我们经常和保险公司争着让他们批准药品的价格。

如果您没有保险的覆盖范围,那么我的理解是,此类药物每月的费用约为10,000美元至12,000美元。现在,如果是批准,它真的应该被保险所涵盖,这应该不再担心处方的医生以及家庭。

有一些患者,即使保险将同意批准它,在FDA批准之前,他们也有一个相当重大的复制,这是一千千元。这对于已经为孩子的主要疗法支付了这么多的家庭来说,这是一个实质性的负担。现在,我的希望是,医生和患者必须担心的费用不再是。

与儿科的其他治疗相比,这种药物提供了哪些价值碱性- 阳性ALCL?

莫斯博士:该价值实际上是生活质量,能够获得有效的治疗作为门诊。这使得患者能够让他们的生命返回并能够上学,并追求他们所爱的东西。这是一个口腔用药,我们知道患者耐受它后,访问可能是一次一次。它真的让他们恢复了他们的生活。

你还有什么要补充的吗?

莫斯博士:这真的是一个关于持续存在的故事,并将某些东西带到终端。沿着辉瑞公司和我的同事们都有很多次令人惊讶,真正觉得这只是不会发生。

我们从未以这样的方式设计了原始研究,以获得他们想要的数据的FDA,但是当您从患者的角度看出患者的益处时,我们仍然存在。

批准非常令人欣慰。这对我们中的许多人来说这是一个巨大的课程。在学术医学中,我们将设计非常不同地前进的试验。他们将完成,以便如果有一个非常积极的信号,数据将在那里交给FDA以审查潜在批准。

我认为PFizer也为此感到自豪,在儿科肿瘤学中也是如此。这是一种孤儿疾病。非小细胞肺癌市场更大,但他们认识到对这种小患者的重大影响。这是一个伟大的故事,这是一个令人兴奋的特权,让我成为这一切的一部分。


Mossé博士报告辉瑞公司的咨询支付。

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